О развитии клеточного
метода
В течение 1976—1993 годов в НИИТиИО экспериментальные и
клинические исследования позволили разработку свободной трансплантации островковых
клеток благодаря следующему:
работам по получению различных типов культур из
поджелудочной железы плодов человека, свиньи, крупного рогатого скота,
новорожденных кроликов, и исследованию их инсулинпродуцирующей активности (Ба-бикова
Р.А., Блюмкин В.Н., Шальнев Б.И., 1977); (Федотов В.П., Блюмкин В.Н., Баби-кова
Р.А., Садовникова Н.В., Абрамова В.В., Шальнев Б.И., 1978); (Блюмкин В.Н.,
1984,1992); (Блюмкин В.Н., Скалецкий Н.Н., Кауричева Н.И., Петрова И.А.,
Попов В.Л., Смирнова Н.С., 1984); (Блюмкин В.Н.,Бабикова Р.А., Кауричева
Н.И., Скалецкий Н.Н., Петрова И.А., 1985); (Блюмкин В.Н., Скалецкий Н.Н.,
Кирсанова Л.А. и др., 1992); (Скалецкий Н.Н., Кирсанова Л.А., Блюмкин В.Н.,
1994);
открытию некоторых ранее неизвестных черт морфогенеза
плодной поджелудочной железы человека и животных (Абламуниц В. Г., Блюмкин
В.Н., Могилевский Г.М., Кирсанова Л.А., Баранова Ф.С., 1990); (Кирсанова
Л.А., Блюмкин В.Н., 1990); (Абламуниц В.Г., Кирсанова Л.А., 1992); (Блюмкин
В.Н., Скалецкий Н.Н., Попов В.Л., 1992); (Кирсанова Л.А., Абламуниц В.Г., Скалецкий
Н.Н., Северин В.В., 1992); (Скалецкий Н.Н., Кирсанова Л.А., Блюмкин В.Н.,
1994);
работам по ксенотрансплантации культур островковых клеток
плодной поджелудочной железы человека крысам с экспериментально вызванным
диабетом (Блюмкин В.Н., Скалецкий Н.Н., Попов В.Л., Шальнев Б.И., Данилов
М.И., 1983); (Скалецкий Н:Н., 1987); (Скалецкий Н.Н., Кирсанова Л.А., Блюмкин
В.Н., 1994); (Скалецкий Н.Н., Фатеева Н.Л., Сухих Г.Т., Молнар Е.М., 1994);
важнейшей части работ — наблюдениям за больными инсулинзависимым
сахарным диабетом, подвергшимися алло- и ксенотрансплантации культур плодных островковых
клеток (Шумаков В.И., 1988; с соавторами - 1981, 1982, 1982, 1983, 1983,
1984, 1985, 1985); (Сускова B.C. с соавторами, 1988); (Словеснова Т.А.,
1989); (Игнатенко С.Н., 1990).
Приступая к разработке метода, указанные исследователи
располагали лишь данными (60—70-х годов), относящимися к проблеме изоляции
островков Лангерганса поджелудочной железы грызунов и их пересадки при
экспериментальном диабете. Ко второй половине 70-х годов относились и
основополагающие зарубежные работы по культивированию изолированных островков
и микрофрагментов плодной поджелудочной железы. Результатом их явилось
создание современных представлений (гипотезы иммуноальтерации и
иммуномодуляции) об иммунологическом значении культивирования как пути
достижения, — без применения химической иммуносупрессии, — длительного
выживания островковых клеток в организме не только аллогенного, но и ксеногенного
реципиента.
В 1977—1980 годах за рубежом появились первые сообщения о
клинических трансплантациях панкреатических островков, которые, хотя и не
приводили больных к инсулиннезависимости, как правило, но вызывали выраженное
в разной мере длительное снижение потребности реципиентов в экзогенном
инсулине. Так, внимание трансплантологов привлекло сообщение о достижении
длительной инсулиннезависимости у больной тяжелым сахарным диабетом с
выраженными явлениями диабетической неф-ропатии после внутриселезеночной интра-пульпарной
аллотрансплантации микрофрагментов панкреатической железы (Lar-giader с соавторами,
1979, 1980), а также о кратковременной инсулиннезависимости после
внутримышечной пересадки микрофрагментов поджелудочной железы плодов
(человека), наступившей у 28-летнего реципиента (Chastan Ph., Berjon J.J., Gomez
H., Meunier J.M., 1980).
До Первого конгресса по пересадке поджелудочной железы и
панкреатических островков (Стокгольм, 1988 г.) — со времени Лионского
симпозиума в 1980 году, где были подведены первые итоги клинической органной
и свободной островковой трансплантациях инсулинзависимым больным, — поиски
наиболее рационального пути в клинической диабетологии шли по двум основным
направлениям.
Первый путь заключался в создании метода, обеспечивающего
получение из поджелудочной железы трупного донора (на этапе смерти головного
мозга) максимального количества интактных островков Лангерганса, активно
продуцирующих инсулин, способных при аллотрансплантации обеспечить длительную
инсулиннезависимость ре-' ципиента — больного сахарным диабетом. Это
направление уже исходно подразумевало сочетание аллотрансплантации сотен
тысяч панкреатических островков донора4 с аллотрансплантацией почки
страдающему хронической почечной недостаточностью больному.
Само собой разумеется, что аллотрансплантация донорских
островков в этом случае должна была бы проводиться на фоне иммуносупрессии,
направленной в первую очередь на сохранение функции почки — органа,
непосредственно обеспечивающего жизнь больного.
Развитие этого направления в полной мере стало возможным
лишь после того, как з конце 80-х годов были разработаны надежные способы
массовой изоляции островков Лангерганса человека (C.Ricordi с соавторами,
1989). После этого была частично реализована идея достижения
кратковременного, или более долгосрочного, значительного снижения потребности
реципиента в экзогенном инсулине или даже полной ин-сулиннезависимости.
Наибольшего успеха в этом достигли в последние годы Scharp
D.W. с соавторами (1990) и C.Ricordi с соавторами (1992). В частности, в
последней работе были представлены обнадеживающие результаты 22-х клинических
аллотрансплантаций островков Лангерганса. Однако, громоздкость процедур,
предшествующих самой трансплантации островков, и сложность иммунологического
мониторинга резко ограничивают возможности этого направления.
Второй путь развития метода свободной клинической
трансплантации островковых клеток реализовался, в частности, в московском НИИТиИО.
Основу его составляла разработка методов получения из поджелудочной железы
плодов человека и некоторых животных — культур разных видов (и органотипических,
и цитотипических однослойных, и вторичных очищенных культур, и так называемых
«кластеров»).
При этом учитывались созданные на рубеже 80-х годов
иммунологические и мор-фогенетические концепции: представления об иммуноальтеративном
и иммуномодуля-ционном значении культивирования ост-ровковой ткани in vitro;
как и о возможности осуществления не только аллотрансплантаций, но и
ксенотрансплантации культур островковых клеток (очищенных от клеток —
носителей антигенов 2-го класса) животным с экспериментально вызванным
сахарным диабетом.
Второй путь устраняет необходимость стандартной химической
иммуносупрессии. Результаты экспериментальных работ, проведенных в московском
НИИТиИО, в киевском НИИ эндокринологии и обмена веществ (НИИЭиОВ), достаточно
надежно обосновали возможность использования культур плодных и неонатальных аллоген-ных
и ксеногенных островковых клеток для клинической трансплантации больным
сахарным диабетом.
Проведение пересадок такого рода предназначалось:
для коррекции протекания лабильных форм инсулинзависимого
сахарного диабета,
стабилизации метаболического статуса у больных,
для достижения компенсации нарушенного углеводного обмена,
снижения процента гликолизированного гемоглобина в крови
реципиента,
торможения развития вторичных осложнений у больных,
улучшения качества их жизни и достижения социальной
реабилитации.
Вопрос о достижении при этом полной инсулиннезависимости
больных не был самоцелью.
В качестве противопоказания при отборе больных для
свободной клинической трансплантации им культур плодных и неонатальных островковых
клеток рассматривались: далеко зашедшие случаи диабетической нефропатии,
подразумевающие обязательную пересадку аллогенной почки и сопровождающиеся
поэтому стандартной иммуносупрессией.
С момента проведения первой в бывшем СССР аллотрансплантаций
культур островковых клеток (4 октября 1979 года) Шумаковым В.И., накоплен
клинический опыт, свидетельствующий о несомненном лечебном действии
клинических алло- и ксенотрансплантации культур островковых клеток
поджелудочной железы на больных сахарным диабетом 1 типа.
Трансплантации проводились у контингента больных с
лабильным течением диабета, выраженными явлениями диабетической ретинопатии,
а у детей и подростков в Киевском НИИЭиОВ — с явлениями синдрома Мориака и Нобекура.
|