Свёртывание крови |
В 1918 г. Е. Glanzmann выявил качественную недостаточность тромбоцитов, характеризовавшуюся нарушением ретракции кровяного сгустка, что он связал с отсутствием гипотетического фактора пластинок ретрактозима и назвал заболевание врожденной геморрагической тромбастенией. В последующие годы были описаны состояния, характеризовавшиеся повышенной кровоточивостью, причиной которых считали качественную неполноценность тромбоцитов. Совершенствование методов исследования системы гемостаза (особенно введение в клиническую практику тестов потребления протромбина и генерации тромбопластина) позволило уточнить патогенез нарушения свертывания крови при них и создать первые классификации.
В 1956 г. Н. Braunsteiner и F. Pakesh предложили разделять заболевания, связанные с качественной неполноценностью тромбоцитов, на две группы: тромбастении и тромбоцитопатии. К 1-й группе они относили заболевания, обусловленные недостаточностью фактора 8 (ретракции), ко 2-й — фактора 3 (тромбо-пластический). Однако с накоплением новых сведений о морфологии и функциях тромбоцитов, полученных На основании изучения их структуры и ультраструктуры, а также обменных и ферментативных процессов, стало ясно, что эта классификация является недостаточной. По решению Комитета по гемостазу и тромбозам для обозначения качественной недостаточности тромбоцитов стали применять термин «тромбоцитопатия». В настоящее время существует несколько классификаций тромбоцитопатии. Мы не ставим своей целью останавливаться на этих классификациях, так как они довольно широко представлены в литературе, и приведем лишь клинико-лабораторную характеристику наиболее часто встречающихся первичных тромбоцитопатии. Это в первую очередь заболевания, связанные с дефектом механизма освобождения на различных его стадиях, а во вторую с дефицитом пула накопления. Тромбастения (синдром Гланцманна). В 1918 г. Е. Glanzmann описал наследственный геморрагический диатез, передающийся но аутосомно-рецессивному типу и характеризующийся полным отсутствием или значительным снижением ретракции кровяного* сгустка и увеличением времени кровотечения. A. De Vries и солит, показали, что при этом заболевании отсутствие ретракции сочетается с нормальным потреблением протромбина. С помощью электронной микроскопии тромбоцитов было обнаружено, что их гиаломер не распластывается при соприкосновении с поверхностью подложки и не образуются псевдоподии. В последующие годы было опубликовано большое число работ, посвященных изу-чопшо в тромбоцитах различных факторов свертывания (пластиночные факторы 3, 4), адгезии, агрегации, ферментов, ультра-структуры, а также клинических проявлений и наследования тромбастении. К настоящему времени установлено, что тромбастенией болеют лица обоего пола при аутосомно-рецессивной передаче патологического гена. В зависимости от гомо- и гетерозиготного состояния, могут быть тяжелые или легкие клинические проявления болезни.. Иногда у гетерозиготных людей выявляют только дефект ретракции при полном отсутствии признаков повышенной кровоточивости. У гомозиготных лиц кровоточивость возникает с раннего1 дтт.тмп :и виде синяков, петехий, пурпуры, кровотечений из сли-ипстых и серозных оболочек, после повреждений и хирургических вмешательств. У женщин часто наблюдаются маточные кровотечении, иногда весьма обильные и упорные. Описывают также кро-попнлчшния в сетчатку, которые могут привести к потере зрения; (особенно повторные). Большую угрозу для жизни больных представляют кровоизлияния в вещество и оболочки головного мозга. Основным лабораторным признаком заболевания является отсутствие или резкое снижение ретракции кровяного сгустка, которая может быть частично или полностью восстановлена при добавлении in vitro к плазме MgCb. Время кровотечения увеличено, особенно при исследовании по методу Айви. Число тромбоцитов обычно в пределах нормы или немного снижено. В обычном световом микроскопе их аномалии выявить не удается. В фазово-контрастном микроскопе наблюдают отсутствие спонтанной адгезии к стеклу, а при образовании фибрина не происходит соединение тромбоцитов с нитями фибрина. Последний не натягивается между выростами тромбоцитов и поэтому фибриновые волокна располагаются беспорядочно, не образуя плотной сети. Адгезия тромбоцитов к коллагену и субэндотелию не нарушена как in vivo, так и in vitro. Агрегация под влиянием ADP полностью отсутствует, даже при использовании высоких концентраций ADP. Под действием ADP только изменяется форма тромбоцитов, очень редко возникают агрегаты, состоящие из 3—5 тромбоцитов. Деффектна и агрегация, индуцируемая тромбином, коллагеном и адреналином, агрегация под действием бычьего фибриногена происходит нормально. Потребление протромбина и тест генерации тромбопластина с тромбоцитами больного не изменены. Иногда наблюдается умеренное снижение пластиночного фактора 3, что, очевидно, связано с абсолютным дефектом агрегации. Содержание кислой фосфатазы в пластинках снижено. Высвобождение из тромбоцитов внутри-пластиночных факторов 3 и 4, ADP, ATP, серотонина и других под влиянием коллагена, тромбина происходит нормально. Это свидетельствует о том, что для реакции высвобождения агрегация тромбоцитов не является обязательной. У большинства больных тромбастенией уровень внутриклеточного фибриногена снижен, а адсорбированного на поверхности — нормальный. У отдельных больных в тромбоцитах снижается содержание сиаловых кислот и S-тромбастенина. При биохимических исследованиях тромбоцитов показано, что снижен уровень пируваткиназы и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, АТР. Утилизация глюкозы и образование молочной кислоты также нарушены. На основании представленных данных можно заключить, что существуют два типа тромбастении (табл.,12). А. Т. Nurden и J. P. Caen (1974), В. Podllsak и В. Brunswig (1976) обнаружили, что в мембранах тромбоцитов при тромбастении отсутствует один из гликопротеидов (молекулярная масса 135 000 дальтон), который необходим для взаимодействия этих клеток с АДР. При электронной микроскопии тромбоцитов больных с тромбастенией обнаружено плохое прилипание тромбоцитов к мембранам, снижение или полное отсутствие образования псевдоподий и распластывание гиаломера. Методом тонких срезов выявлены и ультраструктурные нарушения, выражающиеся в повышении числа жировых пятен, вакуолизации а-гранул, увеличении размеров митохондрий, а иногда и гиалоплазмы. При добавлении ADP органеллы тромбоцитов собираются в центре клетки. Под действием коллагена увеличивается эндоплазматическая микроканали-кулярная система, которая образует мицеллы, возрастают размеры плотных телец. В патогенезе нарушения гемостаза можно различать два механизма, соответствующие двум типам тромбастении. При I типе снижен уровень фибриногена пластинок, отсутствует взаимосвязь тромбоцитов и фибрина, существует дефицит S-тромбастенина и сиаловых кислот в мембранах. Этот тип характеризуется полным отсутствием ретракции кровяного сгустка и агрегации. При II типе имеется дефект гликолиза, снижен уровень пируваткиназы, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы и АТР; этот тип является энзимопатией. Дефект ретракции при нем не абсолютный, но нарушены взаимоотношения между фибрином и тромбоцитами. Дальнейшее исследование при тромбастениях должно быть сосредоточено на изучении мембран тромбоцитов и уточнении их строения, что позволит проводить анализ на молекулярном уровне. Первичная (функциональная) тромбоцитопатия. Первичная тромбоцитопатия встречается у лиц обоего пола и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Симптомы заболевания могут проявляться в любом возрасте и варьируют по тяжести. Чаще всего отмечают легкое возникновение синяков, пурпуру, носовые т доспевые кровотечения, длительное кровотечение из малых ран и разрезов, после экстракции зубов. Кровотечения из половых органов и желудочно-кишечного тракта наблюдают редко. У единичных больных возникают кровоизлияния в суставы (спонтанные или посттравматические). Тяжесть геморрагических проявлений может изменяться во времени. Иногда тяжелые кровотечения, начавшиеся в раннем детстве, стихают после наступления пубертатного периода, хотя лабораторные тесты при этом не меняются, У отдельных больных первые признаки кровоточивости появляются только после хирургических вмешательств. При лабораторных исследованиях обнаруживают увеличение времени кровотечения (особенно при использовании метода Айви). Этот показатель может колебаться у одного и того же больного в различные периоды наблюдения. Особенно значительно он увеличивается в период обострения геморрагического синдрома. Симптом жгута отрицательный, ретракция кровяного сгустка не нарушена. Число тромбоцитов обычно в пределах нормы или незначительно снижено. В световом микроскопе видны пластинки небольших размеров и одинаковой формы. Потребление протромбина, тест генерации тромбопластина с тромбоцитами больного и уровень фактора 3 пластинок нарушены. Однако после разрушения тромбоцитов (дистиллированной водой, ультразвуком, замораживанием и оттаиванием) эти показатели возвращаются к нормальным значениям. Резистентность пластинок к гипотоническим растворам повышена. Распад тромбоцитов начинается под действием 0,3% раствора и продолжается вплоть до применения дистиллированной воды (норма — 0,4—0,3% раствор NaCl). В норме в 0,3—0,4% растворе NaCl при электронной микроскопии 37—70% тромбоцитов имеют саблевидную форму, при первичной тромбоцитопатии их количество не превышает 6%. В большинстве пластинок сохраняются гранулы, которые, однако, располагаются беспорядочно. При распластывании пластинок также отмечено сохранение гранул. Эти данные позволяют полагать, что в тромбоцитах имеют место морфологические признаки блокирования дезинтеграции и нарушения реакции высвобождения. С помощью метода тонких срезов выявлено нарушение ультраструктуры тромбоцитов. Наиболее важным признаком можно считать наличие аномалий а-гранул, которые ярко проявляются после добавления веществ, вызывающих реакцию высвобождения. Так, при средней тяжести течения заболевания в ответ на действие коллагена большинство гранул концентрируется в центре клетки, а при более тяжелых стадиях они расположены нерегулярно. Отмечаются также расширение эндоплазматической сети и появление широких цистериообразных вакуолей. Под действием дистиллированной воды большинство гранул остается в клетке. Описанные изменения аналогичны наблюдаемым при тромбоци-топатиях, возникающих под действием ацетилсалициловой кислоты. Из других выявляемых лабораторными методами изменений отметим снижение адгезии тромбоцитов к стеклу. Агрегация тромбоцитов под действием АТР дает нормальную первичную кривую, но вторичная кривая не возникает и быстро происходит дезагрегация. Дефектна и агрегация, индуцируемая коллагеном. Агрегация, вызываемая бычьим фибрином и ристоцетином, происходит нормально. Содержание и высвобождение пластиночного фактора 4 снижены. Высвобождение ADP под действием соединительной ткани и дистиллированной воды протекает плохо. Уровень липи-дов и фосфолипидов в тромбоцитах не отличается от нормального. Таким образом, при первичной тромбоцитопатии основным патогенетическим механизмом в возникновении повышенной кровоточивости является дефект высвобождения в окружающую среду в процессе свертывания крови тромбоцитарных факторов 3 и 4, ADP, серотонина и др. Болезни «пула накопления» (дефицитные тромбоцитопатии). Заболевание — дефицитные тромбоцитопатии — впервые описали в 1965 г. Е. J. W. Bowie и соавт., а в 1970 г. Н. Holmsen и Н. J. Weiss назвали ее «болезнью пула накопления». Наследуется ■заболевание по аутосомно-доминантному типу, поражая лиц ■ обоего пола. Клинические признаки аналогичны тем, которые наблюдают при первичной тромбоцитопатии. При лабораторных исследованиях наблюдаются увеличение времени кровотечения, положительный симптом жгута, нормальная ретракция кровяного сгустка и нормальная адгезия к коллагену. Потребление протромбина, тест генерации тромбопластина с пластинками больного и уровень фактора 3 снижены. Однако , в отличие от первичной тромбоцитопатии эти показатели не нормализуются после разрушения тромбоцитов дистиллированной водой, ультразвуком, замораживанием и оттаиванием. Содержание адениловых нуклеотидов, особенно ADP, серотонина снижено. Первичная агрегация под действием ADP, дистиллированной воды и эшшефрина происходит нормально, но вторичная агрегация не возникает, нарушена и агрегация под действием коллагена. При исследовании тонких срезов тромбоцитов обнаружено уменьшение числа плотных телец и а-гранул. В 1973 A. L. Willis и Н. J. Weiss впервые установили, что при болезни «пула накопления» имеет место наследственный дефицит пластиночного простагландина. Таким образом, при данном заболевании в тромбоцитах снижено . содержание веществ, которые в норме секретируются ими в окружающую среду в процессе свертывания крови. Происходит ' это в результате того, что а-гранулы не способны накапливать такие вещества. Синдром гигантских тромбоцитов (синдром Бернара — Сулье, макроцитарная тромбоцитодистрофия). В 1947 г. A. Fonio, а в 1948 г. J. Bernard и J. P. Soulier описали качественный дефект тромбоцитов, характеризовавшийся наличием в крови больных гигантских пластинок. Причем в случае, описанном A. Fonio, гигантские пластинки не содержали гранул, а в случае, описанном J. Bernard и J. P. Soulier, пластинки включали нормальный гра-яуломер. Синдром Бернара — Сулье наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но известны ж случаи неполной рецессивности. Клинические проявления не отличаются от тех, которые характерные для первичных тромбоцитопатий. Возможно появление гигантских пластинок при других заболеваниях, без наследственного анамнеза (вторичный синдром Бернара — Сулье). На основании изменений, выявленных с помощью лабораторных методов, и морфологии тромбоцитов различают два типа синдрома гигантских пластинок. Первый тип протекает с дефектом механизма высвобождения и наличием гранул в пластинках (тип Бернара — Сулье). При нем обнаруживают увеличение времени кровотечения, нормальное или незначительное уменьшение числа тромбоцитов, имеющих гигантские размеры (до 6—8 мкм). Потребление протромбина, тест генерации тромбопластина с тромбоцитами больного и содержание фактора 3 снижены и нормализуются после разрушения тромбоцитов. Первичная агрегация под действием АТР происходит нормально, вторичная агрегация ненаблюдается, дезагрегация наступает очень быстро. Нарушена агрегация, вызываемая фибриногеном и ристоцетином. Содержание ADP в тромбоцитах высокое, а его высвобождение снижено. Плотные тельца и а-гранулы тромбоцитов могут собираться в центре, их содержание нормальное или незначительно уменьшено. Таким образом, при этом типе заболевания имеются признаки, присущие тромбоцитопатиям, протекающим с нарушением механизма высвобождения. Второй тип болезни характеризуется снижением уровня ADP в тромбоцитах и значительным уменьшением содержания а-гранул; и плотных телец, т. е. имеет признаки болезни «пула накопления». Для синдрома Бернара — Сулье патогномонично отсутствие агрегации пластинок бычьим фибриногеном, что является одним из основных диагностических критериев (как и отсутствие агрегации тромбоцитов ристоцетином при болезни Виллебранда). Это связано с дефектом мембраны тромбоцитов, в которой отсутствует один из гликопротеидов, являющийся рецептором для связывания комплекса фактора VIII — фактор Виллебранда. По этому признаку синдром гигантских пластинок сходен с болезнью Виллебранда, но при последней этот дефицит имеет плазменный генез. Эти наблюдения получили дальнейшее подтверждение в работах; Н. J. Weiss и соавт. (1974), которые показали, что при синдроме гигантских пластинок снижена адгезия тромбоцитов к субэндотелию сосудов, что наблюдается и при болезни Виллебранда. При других тромбоцитопатиях качественная недостаточность, тромбоцитов сочетается с изменениями и аномалиями в различных органах и системах, также имеющих наследственный характер. Так, при синдроме Мая — Хегглина одновременно с патологией тромбоцитов в цитоплазме лейкоцитов обнаруживают круглые тельца. Заболевание впервые описал R. Hegglin (1945). Оно» ласледуется по аутосомно-доминантному типу и наблюдается у лиц обоего пола. Клинические проявления заболевания отличаются большим разнообразием. Могут встречаться бессимптомные носители аномалии, но у большинства больных возникают геморрагические проявления различной степени выраженности, аналогичные описанным при первичной тромбоцитопатий. При лабораторных исследованиях обнаруживают увеличение времени кровотечения, умеренную тромбоцитопению с наличием большого числа гигантских пластинок. При изучении функций тромбоцитов различают два типа пластинок. При наличии 1-го типа нет никаких нарушений. При 2-м типе могут быть дефект адгезии к стеклу, нарушение агрегации и высвобождения 3 фактора. Показано, что, если за основу берется число тромбоцитов, то содержание ферментов и различных субстанций (факторы свертывания, ADP, серотонин и др.) повышено, как и при синдроме Бернара — Сулье, если же берется их объем, то уровень ферментов снижен. С помощью электронной микроскопии показано, что основную массу тромбоцитов составляют незрелые формы. Отличить синдром Мая — Хегглина от синдрома гигантских пластинок можно только при тщательном исследовании лейкоци-- тов на наличие телец Dohle, так как и морфология тромбоцитов и лабораторные показатели при этих двух состояниях практически i одинаковые. При синдроме Херманского — Пудлака, описанном в 1959 г., геморрагические проявления сочетаются с альбинизмом и наличием в макрофагах костного мозга черного или зеленовато-голубого пигмента, однако такого пигмента может и не быть. При этом заболевании увеличено время кровотечения, наблюдаются положительный симптом жгута, снижение уровня фактора 3 тромбоцитов, отсутствие агрегации под влиянием коллагена. Пер-> вичная агрегация, вызываемая серотонином, ADP, адреналином и тромбином, происходит нормально, вторичная не возникает. Содержание адениловых нуклеотидов, особенно ADP, снижено, так как, по данным D. С. Mills (1970), тромбоциты не могут захватывать и накапливать метаболически инертные адениловые нуклео-тиды. Следовательно, изменения, выявляемые при этом заболевании, характерны для болезни «пула накопления». Синдром Эрлеса — Данлоса характеризуется недостаточным остеогенезом, а также другими болезнями соединительной ткани и геморрагиями. Различают два типа симптомов. Первый связан с патологией соединительной ткани (повышенная подвижность суставов, гиперэластичность кожи, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата с частыми переломами и снижением раз-пития костей, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, наличие голубых склер). Второй тип проявляется повышенной кровоточивостью, имеющей клини^ ческие и лабораторные признаки первичной (функциональной) тромбоцитопатий. При синдроме Вискотта — Олдрича развивается иммунодефи-цитное состояние, наследуемое по сцепленному с полом рецессивному типу. Он протекает с тромбоцитопенией, экземой и пиоген-ными инфекциями. Больные часто погибают от инфекционных осложнений, возникших в результате нарушения гуморального и клеточного иммунитета. Геморрагии проявляются в виде пурпуры, носовых и желудочно-кишечных кровотечений. Дефект тромбоцитов несет черты метаболической недостаточности (снижение потребления глюкозы, продукции молочной кислоты, синтеза белка и гликолитических продуктов, фактора 3 и его высвобождения). Таким образом выявлены ультраструктурные, биохимические и ферментативные изменения в тромбоцитах больных с наследственной функциональной недостаточностью. Это привело к расширению представлений о патогенезе заболеваний. Дальнейшей задачей является разработка методов избирательного воздействия на нарушенные функции тромбоцитов, что будет способствовать внедрению эффективной терапии данной группы заболеваний. |
©2009 Saxum.ru – электронная библиотека медицинской литературы |